Takmer 100 genetických variantov spojených s kolorektálnym rizikom rakoviny


NEW YORK – Identifikácia 40 nových variantov genetických rizík prináša celkovo takmer 100 variantov, ktoré ovplyvňujú riziko kolorektálneho karcinómu, uvádzajú výskumníci.

"Teraz sme identifikovali takmer 100 lokalít s genetickým rizikom, pričom približne jedna štvrtina obsahuje viac ako jeden nezávislý rizikový variant," povedal Dr. Ulrike Peters z Cancer Research Center Fred Hutchinson v Seattli pre agentúru Reuters Health e-mailom. "Kým každý variant genetického rizika má relatívne slabý účinok, ak spojíme tieto varianty s polygénnym rizikovým skóre, môžeme identifikovať ľudí s vysokým a nízkym rizikom. Tí, ktorí sú vystavení vysokému riziku, môžu byť prispôsobení na skoré skríningové vyšetrenie alebo chemoprevenciu."

Celosvetové asociatívne štúdie identifikovali viac ako 50 lokusov súvisiacich s sporadickým kolorektálnym karcinómom (CRC), ale väčšina genetických faktorov, ktoré prispievajú k riziku CRC, zostáva nedefinovaná.

Dr. Peters a medzinárodný tím s viac ako 200 výskumnými pracovníkmi použili výsledky od približne 125 000 jednotlivcov na rozšírenie katalógu rizikových lokusov CRC a na zlepšenie chápania vzácnych variantov, génov a ciest ovplyvňujúcich sporadické riziko CRC a predikciu rizika.

Celkovo identifikovali 40 nových signálov vrátane prvého zriedkavého variantného signálu chrániaceho sporadické CRC v blízkosti génov CHD1 a RGMB a kopírovali 55 predtým hlásených signálov, uvádzajú v príručke Nature Genetics online 3. decembra.

Výskumníci predpokladajú, že zriedkavá alela prináša ochranný účinok znížením expresie CHD1, ktorá je potrebná pre rast rakovinových buniek riadených stratou nádorového supresorového génu PTEN, hoci nemôžu vylúčiť zapojenie RGMB.

Nové signály zahŕňajú varianty nižšej frekvencie, Krueppelovské faktory, signalizáciu ježka, signalizáciu Hippo-YAP, dlhé nekódujúce RNA a somatické ovládače a podporujú úlohu imunitnej funkcie.

Štúdie heritability naznačujú, že ešte treba zistiť veľa zriedkavých a bežných variantov, keďže všetky doteraz identifikované varianty vysvetľujú iba približne 20% rozdielov v náchylnosti k CRC.

"Ďalším dôležitým dôsledkom našich zistení spočíva v potenciáli objavovania liekov-cieľov," povedal doktor Peters. "Každé zo 100 rizikových pozícií poukazuje na špecifické gény, z ktorých niektoré môžu byť zamerané na objavovanie nových liekov." Bolo preukázané, že miera úspešnosti vývoja nových liekov sa výrazne zvyšuje, keď sa to zakladá na genetických zisteniach ľudí. "

"Dosiahli sme značný pokrok v chápaní genetickej architektúry kolorektálneho karcinómu, čo dokazuje, že rakovina hrubého čreva je polygénna a že tieto nálezy môžu byť použité pre personalizované lieky," povedala. "Musíme urobiť podstatne väčšie experimenty, ktoré zahŕňajú aj kompletné sekvenovanie genómu, aby sme zistili, že väčšina genetických rizikových lokusov pre rakovinu hrubého čreva, ktorá na oplátku poskytne úplnejší obraz o základných dráhach a génoch a ďalej zlepší naše polygénne rizikové skóre."

"Naša štúdia bola prevažne vykonávaná u účastníkov európskeho pôvodu, čo bráni uplatňovaniu skóre polygénneho rizika na neeurópske populácie," povedal Dr. Peters. "Okrem toho pridávanie väčšej rozmanitosti študovanej populácii nám umožní identifikovať viac genetických rizikových lokusov."

"Momentálne pracujeme na žiadosti o grant na nábor rôznych prípadov rakoviny a kolorektálneho karcinómu," dodala. "To nám umožní nielen zlepšiť objav, ale aj umožniť nám vytvoriť nezaujaté skóre polygénneho rizika, ktoré sa dá uplatniť vo všetkých veľkých amerických populáciách."

Dr. C. Richard Boland, Jr. z Kalifornskej univerzity v San Diegu v La Jolle, ktorý sa nezúčastnil výskumu, vyzval na opatrnosť pri interpretácii správ o "nových" rakovinových génoch a zdedil riziko CRC. Povedal agentúre Reuters Health e-mailom: "Toto predstavuje vynikajúci základný výskum, ale pravdepodobne bude trvať dlho, kým sa niektorý z nich nedosiahne akceptovateľný stav.Ak máte dostatok vzoriek a dostatočne ich analyzujete, niečo sa stane štatisticky významným "Nie je teda prekvapujúce, že s použitím dostatkov vzoriek našli nové rizikové miesta."

"Autori poukazujú na to, že mnohé z týchto rizikových lokusov sú" v blízkosti "niektorých génov relevantných pre rakovinu, ale bolo by zaujímavé vedieť, či ste hodili kocky, aby si náhodne vybrali genetické lokusy, koľko z nich by bolo" v blízkosti " gén, "povedal. "Musíme túto prácu robiť, ale to nie je klinicky užitočné. Možno niekedy."

ZDROJ: https://go.nature.com/2rjo7Og

Nat Genet 2018.